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Ätiologie maligner Tumorerkrankungen

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Einleitung

Prädisposition

  1. geographisch/ethnisch
  2. Umwelt/Kultur (exogene karzinogene Faktoren)
  3. Alter (viele Tumoren entstehen bevorzugt im höheren Lebensalter)
  4. genetische Faktoren (z. B. Retinoblastom, familiäre Adenomatosis coli, Xeroderma pigmentosum, familiäre Karzinom-Syndrome)

Krebsrisikofaktoren

Die Entstehung einer Krebskrankheit beruht in der Regel nicht auf einer einzigen Ursache, sondern auf einer Zusammenwirkung verschiedenster Faktoren.

Hauptfaktoren:
  1. chemische Karzinogene (Rauchen, Asbest usw.)
  2. Strahlung (UV, ionisch)
  3. Onkogene Viren
Weitere Faktoren:
  1. Ernährung
  2. chronische Infektionen [Helicobacter pylori (Magen), Hepatitis B- und C- Virus (Leber), Humane Papilloma-Viren (HPV; cervix, oral?)]
  3. genetische Faktoren
Von den vermeidbaren Risikofaktoren ist das Rauchen (Zigaretten), das 25-30% aller Krebstodesfälle verursacht, von überragender Bedeutung. Ein ähnlich großer, weniger genau abschätzbarer Anteil aller Krebstodesfälle von etwa 20-40% dürfte auf falsche Ernährungsweise wie allgemeine Überernährung, einen zu hohen Anteil tierischer Fette und einen zu geringen Anteil bestimmter Vitamine, Mineralien und unverdaulicher Faserstoffe aus frischem Obst und Gemüse zurückzuführen zu sein. Weitere Risikofaktoren für die Entwicklung bestimmter Krebskrankheiten sind Infektionen, genetische Faktoren, erhöhter Alkoholgenuss, Expositionen am Arbeitsplatz und Einflüsse aus der Umwelt. Zu diesen Einflüssen zählt neben der Sonneneinstrahlung unter anderem Radon in Innenräumen und Passivrauchen.

Chemische Karzinogene

Die karzinogene Aktivität aller chemischen Verbindungen beruht auf ihrer Fähigkeit, mit intrazellulären Makromolekülen, insbesondere DNA und RNA, zu reagieren und dadurch Fehlfunktionen auszulösen. Hauptziele sind vor allem Onkogene und Tumorsuppressorgene. Es wird zwischen den kompletten (Initiator+Promotor) und den häufigeren inkompletten (nur Initiator) Karzinogenen unterschieden. Ihre Wirkung kann direkt oder indirekt (Aktivierung über Stoffwechselwege) sein. Die karzinogene Wirkung der Prokarzinogene hängt in erster Linie vom Ort ihrer Metabolisierung ab. Bei ubiquitär vorkommenden metabolischen Enzymen Tumorentstehung an der Eintrittspforte (z. B. Benzpyrene im Zigarettenrauch, Umwandlung in Karzinogene in der Lunge, Bronchialkarzinom). Verbindungen, die durch organspezifische Enzyme transformiert werden, führen zu Tumoren fernab der Eintrittspforte, wie z. B. aromatische Amine (Umwandlung in der Leber, danach in der Niere, erst karzinogen in der Harnblase).

Wichtige, für den Menschen karzinogene chemische Substanzen

Karzinogene Verbindungen Tumor Quelle
Direkt
alkylierende Substanzen:    
Zyklophosphamid Leukämie, Lymphom Zytostatika
Indirekt
polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe:    
Ruß, Teer, Mineralöle, 3,4-Benzpyren Hautkarzinom, Bronchialkarzinom Berufsbedingte Exposition, Zigarettenrauch
Aromatische Amine, Azofarbstoffe:    
2-Naphthylamin, Benzidin, 2-Acetylaminofluoren Harnblasenkarzinom, Leberkarzinom Gummi- und Farbstoffherstellung
Nitrosamine:    
Dimethyl-, Diäthylnitrosamin Magen-, Darm-, Leberkarzinom Nitrate und Nitrite in Nahrung (Konservierungsstoffe), Kunstdünger, Tabakrauch
Organische Substanzen/Lösungsmittel:    
Vinylchlorid, Benzol Angiosarkom der Leber, Glioblastom, Leukämie PVC-Herstellung, chemische Industrie
Anorganische Substanzen:    
Arsen Haut-, Lungen-, Leberkarzinom Erzverarbeitung, Wärmetechnik, Bauindustrie, Bergbau, Raffinerie
Asbest Mesotheliom, Bronchuskarzinom
Chrom Bronchuskarzinom
Nickel Nasenhöhlenkarzinom
Biologische Substanzen:    
Aflatoxin, Diethylstilböstrol Leberkarzinom, Vaginalkarzinom Aspergillus flavus (Pilze), Synthetisches Östrogen

Risikoverhalten: Rauchen und chronischer Alkoholkonsum

Tabak hat einen besonderen Stellenwert in der Entstehung oraler Präkanzerosen und Karzinomen. Tabak wird weltweit geraucht, gekaut oder geschnupft. Er enthält mindestens 3050 Verbindungen, viele davon sind toxisch und/oder karzinogen. Neben den aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzpyrene) sind die tabakspezifischen N-Nitrosamine (TSNA) die wichtigsten Karzinogene. Die TSNA sind ursächliche Faktoren bei der Entstehung des Mundhöhlenkarzinoms und oraler Leukoplakien. Zigarettenrauch steht auch in direkter Verbindung mit der Entwicklung von Kehlkopf- und Bronchialkarzinom. Darüber hinaus ist weltweit rund ein Drittel aller Krebsfälle mit Todesfolge auf das Rauchen zurückzuführen. Raucher haben ein signifikant erhöhtes Risiko für Karzinomentwicklung, neben dem oberen und unteren Respirationstrakt in den folgenden Organen:
  • Magen
  • Ösophagus
  • Harnblase
  • Niere
  • Pankreas
  • Gebärmutterhals
  • Brust
  • Dickdarm
Diskutiert wird auch ein Zusammenhang zwischen Tabakkonsum und Leukämie. Neben dem Krebsrisiko ist die Gefahr für Erkrankungen des Herz-Gefäßsystems und der Lunge allgemein bekannt. Die Zahl tabakbedingter Todesfälle liegt in Deutschland bei > 100.000/Jahr; etwa die Hälfte aller Raucher stirbt infolge Tabak-assoziierter Erkrankung. Besonders besorgniserregend ist das frühe Einstiegsalter, welches zurzeit bei 13,5 Jahren liegt.

In der Europäischen Union laufen derzeit umfangreiche Antitabakkampagnen in Form von Antitabakaufklärung, -beratung und Raucherentwöhnungstherapie.

In diesen Programmen ist die aktive Mitwirkung der Zahnärzteschaft, der Oralchirurgen und Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen unabdingbar!


Während sich die meisten Menschen der Gefahren des Rauchens bewusst sind, fehlt das Verständnis für die Auswirkungen des Alkohols auf die Entstehung von malignen Tumoren, insbesondere denen in der Mundhöhle und dem Rachenraum. Raucher, die keinen Alkohol zu sich nehmen, haben ein zwei- bis vierfach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern; dieses Risiko erhöht sich 5- bis 15-fach bei übermäßigem Tabak- und Alkoholkonsum (Alkohol erhöht die Durchlässigkeit der Mundschleimhaut, wodurch der krebserregende Tabakeffekt verstärkt wird). Ebenso sollen drei Schoppen Wein täglich bei Nichtrauchern genügen, das Risiko um den Faktor 13 zu steigern.
Laut Ergebnissen einer Metaanalyse aller bisher vorliegenden epidemiologischen Daten über die gesundheitsschädliche Wirkung des chronischen Alkoholmissbrauchs steigert jeder Alkoholkonsum - ob gering, moderat oder stark - die Krebshäufigkeit. Mit jedem durchschnittlich pro Tag getrunkenen "Drink" (entspricht im Mittel circa 10 g Alkohol) erhöht sich das Risiko, an einem bösartigen Tumor zu erkranken, um 5 bis 30%, mit dem höchsten Risiko bei den Tumoren der Mundhöhle, des Pharynx und des Ösophagus (Longnecker MP & Engner S. 1996)

Strahlung (ultraviolette, ionisierende Strahlen)

Alle kurzwelligen Strahlen und vor allem die ionisierenden Strahlen können maligne Tumoren entstehen lassen. Grundsätzlich wird die Wirkung ionisierender Strahlen und UV-Strahlen unterschieden.

Schädigungsmechanismus

Im Vordergrund steht die mutagene Wirkung an der DNA, und zwar indirekt über die umliegenden H2O-Moleküle.
Die Wassermoleküle werden durch Photonen in Radikale (H+,OH-,e-) gespalten, welche die DNA schädigen.

Die Strahlenenergie
  • verursacht Chromosomenbrüche, Translokationen und Punktmutationen
  • verändert Proteine
  • inaktiviert Enzyme
  • schädigt Membranen.

Ultraviolette Strahlen (UV)

Wirkung der UV-Strahlen auf die Haut:
  • Inaktivierung von Enzymen
  • Hemmung der Zellteilung
  • Aktivierung von T-Suppressorzellen
  • Aktivierung von p53 Tumorsuppressorgen
  • Induktion von Mutationen
  • Zelltod
Die häufigsten durch UV-Strahlen hervorgerufenen Hauttumoren sind:
  • Plattenepithelkarzinom (Epidermis)
  • malignes Melanom (Melanozyten)
  • Basaliom (pluripotente Stammzelle?)
Die Melanozyten gewährleisten durch Melanin Schutz gegen die UV-Strahlen. Bei Dunkelhäutigen treten Melanome daher wesentlich seltener auf als bei hellen Menschen. Albinos und Kranke mit Xeroderma pigmentosum (Defekt in einem DNA-Reparaturgen) gehören zu den extremen Risikogruppen für UV-induzierte Tumoren.

Ionisierende Strahlen (Alpha, Beta- und Gammastrahlen)

  • Alphastrahler sind Protonen und Neutronen
  • Betastrahler sind Elektronen
  • Gammastrahler sind Photonen und Röntgenstrahlen
Die karzinogene Wirkung der ionisierenden Strahlen ist abhängig von:
  • Qualität der Strahlen (Alphastrahlen sind gefährlicher als Gamma)
  • Dosis-Inzidenz-Beziehung
  • DNA-Reparaturmechanismen
  • Wirtsfaktoren (Alter, Immunkompetenz, Hormone, Gewebeeigenschaften)
Empfindlichkeits-Hierarchie unterschiedlicher Organe gegen ionisierende Strahlen:
  1. Hoden/Ovarien
  2. Knochenmark (Leukämie)
  3. Schilddrüse
  4. Magen-Darm-Trakt
  5. Mamma-
  6. Lungen-
  7. Speicheldrüsengewebe
  8. Haut
  9. Knochen
Merke!
  • Unter Überlebenden von Strahlenkatastrophen (Hiroshima, Nagasaki, Tschernobyl) gehäuftes Vorkommen von: myeloischen Leukämien (Knochenmark), Schilddrüsen-, Mamma- und Lungenkarzinomen.
  • Aus den früheren Jahren der Röntgenära sind viele Ärzte an einem strahleninduzierten Krebsleiden verstorben.

Onkogene Viren

RNA-Viren

Die onkogenen RNA-Viren werden als Retroviren bezeichnet, da sie eine reverse Transkriptase besitzen (in der infizierten Zelle wird von der RNA eine Virus-DNA synthetisiert, die ins Genom der Zelle integriert wird).

Es werden zwei Typen unterschieden:
  1. akut transformierende und
  2. langsam transformierende Retroviren
Menschliche Retrovirusinfektionen (Tumoren)
  • T-Zell-Leukämie, T-Zell-Lymphom (HTLV I und III)
  • Das HTLV-III ist identisch mit dem Erreger von AIDS, dem HIV. Der Bezug zu malignen Tumoren ist offensichtlich nur indirekt: Kaposi-Sarkom, maligne Lymphome, Leukämien.
Trotz der großen Zahl von Retroviren ist ihre pathogenetische Bedeutung für die menschliche Karzinogenese nur bei den zwei oben genannten Tumoren gesichert.

Onkogene DNA Viren

Sie sind hauptverantwortlich für die Entstehung maligner Tumoren beim Menschen. Einige Viren sind besonders charakteristisch für bestimmte Krankheiten. Die Mechanismen der neoplastischen Wirkung von DNA-Viren sind sehr vielfältig: einige, wie die humanen Papillomviren (HPV), besitzen transformierende Sequenzen (Onkogene) die im zellulären Genom integriert werden, andere haben eine indirekte Wirkung. In einem Teil der oropharyngealen Karzinome, besonders der Tonsille und des Larynx, lassen sich HPV-Gensequenzen nachweisen. Ihre Rolle in der Entstehung dieser Tumoren ist Gegenstand intensiver Forschung.

Wichtigste humane onkogene DNA-Viren
Virusfamilie Art Tumor
Papovaviren Humane Papillomaviren
(HPV):
 
  - verschiedene Typen Verruca vulgaris
  - Typen 6, 8, 11 (low-risk) Condyloma acuminatum (Zervix), Larynxpapillom
  - Typen 16, 18, 31, 33 (high-risk) Zervixkarzinom, Oro-pharyngeales Karzinom, Larynxkarzinom
Herpesviren Herpes-simplex-Virus Typ 2
(HSV-2)
Zervixkarzinom
Vulvakarzinom
  Epstein-Barr-Virus
(EBV)
Malignes B-Zell-Lymphom (Burkitt-Lymphom), Hodgkin-Lymphom, Nasopharyngeales Karzinom
  Humanes-Herpesvirus 8 (HHV-8) Kaposi-Sarkom
Hep-a-DNA-Viren Hepatitis-B-Virus Leberkarzinom
  Hepatitis-C-Virus Leberkarzinom


Quellen

  • Kumar V, Cotran RS, Robbins SL (1993)   Grundlagen der Allgemeinen Pathologie   Gustav Fischer Verlag Stuttgart-Jena-New York 1993
  • Reichart PA (2000)   Primary prevention of mouth carcinoma and oral precancerous conditions   Mund Kiefer Gesichtschir. 2000 Nov;4(6):357-64